Dave Mustaine fué guitarrista de Metallica hasta 1983, cuando fue expulsado del grupo por problemas con Hetfield. Fue entonces cuando, volviendo a casa en autobús, vio el término megadeth en un panfleto político (megadeth, o megamuerte en español, es una medida que usa el ejército estadounidense que equivale a un millón de muertes humanas). Entonces la idea de empezar su propio grupo enpezó a rondar por su cabeza. Mustaine estuvo buscando un cantante para el grupo pero, cuando vió que no lo encontraba, decidió que sería él mismo el que ocupase ese papel, además del de guitarra rítmica.
La primera formación del grupo contaba con David Ellefson (bajista), Greg Handevidt (guitarra) y Lee Rauch (batería). Tras unos cambios de formación, que incluyeron a Kerry King de Slayer, el grupo incorporó a Chris Poland para dos años después sacar su primer disco: Killing Is My Business... And Business Is Good !. Aunque contaron con un presupuesto bastante elevado para grabar y producir el disco, la mayor parte del mismo lo gastaron el alcohol y drogas, así que la calidad del sonido dejaba bastante que desear. A pesar de ello, su primer disco fue muy bien recibido por los fans, que encontraban en él elementos thrash, speed e incluso punk. Tras cambiar a la discográfica Capitol Records, en Noviembre de 1986 sacaron Peace Sells... But Who's Buying?.
Al final de una gira por Hawaii, Mustaine expulsó del grupo a Gar Samuelson (el que era batería del grupo en ese momento) y a Chris Polland. Las razones que dió Mustaine para ello fueron que era muy dificil tratar con Samuelson cuando estaba drogado y que Polland se había dedicado a vender el equipo del grupo para costearse su adicción a las drogas. A la batería entró Chuck Behler (Ex The Meanies, Sinclair; hasta entonces técnico de batería del grupo), y a la guitarra el jazzman Jeff Young (según parece, porque Mustaine vió cómo se aprendió los solos de Polland del tema Wake Up Dead, nota a nota, en menos de media hora).
En Marzo del 88 la nueva formación sacó el disco So Far, So Good... So What!. El disco, que cuenta con una versión de los Sex Pistols de Anarchy In The UK y el tema Liar (mentiroso) dedicado a Polland, llegó a ser disco de platino, aunque también contó con críticas que lo calificaban como un disco bastante mediocre. La formación que grabó este disco tampoco perduró, pues Chuck y Jeff dejaron el grupo antes de que terminara el año. El nuevo batería del grupo fue Nick Menza (que también fue técnico de batería del grupo). Para la guitarra Mustaine intentó convencer a Dimebag Darrell Abbott (Pantera), pero finalmente no lo consiguió (Dimebag tocaría en Megadeth solo si su hermano Vinnie Paul estaba en la batería), así que finalmente fué Marty Friedman (de Cacophony) quien ocupó el puesto.
La nueva formación, que contaba con Mustaine, Ellefson, Friedman y Menza se convirtió en la formación mas estable de Megadeth, con cuatro discos grabados, y demostró que podía tocar tanto metal como canciones más comerciales.
En 1990 el grupo seguía en forma. Su cuarto disco, Rust In Peace, es todavía considerado por algunos como el mejor disco de thrash/speed y uno de los más sofisticados técnicamente. El disco contaba con algunos de los temas ya míticos de Megadeth, como son Hangar 18, Holy Wars... The Punishment Due y Tornado of Souls. El nombre del disco viene de un cartel que Dave vió mientras estaba en su coche que decía "May All Your Nuclear Weapons Rust In Peace" -Todas tus armas nucleares pueden pudirdse en paz-.
En 1991 se publicó el video Rusted Pieces, con videoclips de Peace Sells, Wake Up Dead, In My Darkest Hour, Anarchy In The UK, Holy Wars... The Punishment Due, y Hangar 18, y videos de Mustaine y Ellefson hablando cada uno sobre el otro. También en este DVD presentan a Friedman y a Menza, los miembros más nuevos del grupo.
En Julio del 92 sale a la venta el disco Countdown To Extinction, con temas como Sweating Bullets, Skin O'My Teeth o el tema que da título al disco. De este nuevo álbum hay que destacar unas estructuras rítmicas más sencillas, melodías pegadizas, y un énfasis aún mayor en la voz. Sin embargo, a pesar de que todos estos elementos, típicos de producciones más comerciales, Megadeth consiguió un buen disco al integrar todos estos cambios junto a su temática cínica, irónica y altamente política. Ejemplo de esto son los comentarios que aparecen al principio de Architecture of Aggression, en los que se oye a los reporteros de la CNN y la ABC bastante "animados" mientras hablan sobre la Guerra del Golfo; o Foreclosure of o a Dream, que habla sobre la recesión y su efecto en la agricultura americana, a la vez que recuerda la infame promesa de George Bush "Padre", "Read My Lips" (Leer mis labios), que aseguraba que no subiría los impuestos (esta promesa fue rota más tarde, bajo la presión del congreso estadounidense).
La canción que daba título al disco, Countdown To Extinction, también hizo que Megadeth sea el único grupo de metal que ha conseguido la Genessis Award de la Humane Society of the United States, en 1993, porque la canción "muestra la destrucción de especies y el horroroso 'deporte' de las cazas 'conservadas'", o lo que es lo mismo, la caza como deporte en la que, además, el cliente tiene garantizada la matanza ya que los animales se encuentran encerrados en cotos privados.
El disco fue el primer intento real de entrada en el mercado del rock comercial, en el que nunca habían conseguido encajar. Sin embargo, el grupo se vió decepcionado cuando Billy Ray Cyrus y su disco Some Gave All hizo que no llegaran al puesto número uno del ranking Billboard. También fueron nominados a los Grammy, pero Nine Inch Nails fueron los que se lo llevaron gracias a Wish.
Exposure of a Dream (La exposición de un sueño) fué el título que tomó, en 1993, su segundo vídeo, que seguía una linea similar al anterior Rusted Pieces. La cinta tenía todos los videoclips de Countdown To Extinction a excepción de Sweating Bullets. El video de Go to Hell, una canción inicialmente disponible en la banda sonora de la película Bill & Ted Bogus Journery, también fué incluido.
El siguiente disco, Youthanasia, fué lanzado al año siguiente (1994), y también se convirtió en un éxito, llegando al número 4 del Top 200 de Billboard, convirtiéndose en disco de oro en Canadá en aproximadamente 30 minutos. Siguiendo lo marcado por Countdown To Extinction, Youthanasia tiene canciones de tempo más lento y sonido más comercial.
La grabación de Youthanasia fué capturada en VHS y DVD bajo el título Evolver: Making of Youthanasia. Este nuevo vídeo se explicaba la construcción del estudio de grabación, la propia grabación, el proceso de mezcla, el diseño y la fotografía del disco. Dave Mustaine aparecía en el video como un profesor que explicaba el proceso de grabación a niños de primaria. Se trataba del tercer vídeo del grupo, e incluía el vídeo de Train of Consequences.
Tras Youthanasia salió Hidden Treasures, un disco que contenía exclusivamente B-Sides. Los primeros lanzamientos de Youthanasia eran en realidad un set de 2 CDs que contenían a Hidden Treasures como bonus disc. Sin embargo, el Julio del 95, fue lanzado en Estados Unidos Hidden Treasures como un disco independiente. Esta última versión tenía como portada una imagen de un mapa con ciudades ficticias que tenían los nombres de las caciones del disco. Antes de su lanzamiento, las canciones del disco sólo podían conseguirse en discos de bandas sonoras de películas (Angry Again de Last Action Hero y Diadems de Tales From The Crypt, por ejemplo), compilaciones (99 Ways To Die de The Beavis and Butt-head Experience ), o la nueva grabación Problems, que es la segunda versión que Megadeth hace de una canción de Sex Pistols. Esta última versión no tomó por sorpresa a los fans del grupo, ya que Mustaine había considerado incluir Problems en So Far, So Good... So What ! ántes de decidirse por Anarchy In The UK.
Su siguiente álbum llevó como título Cryptic Writings y fué lanzado el 1997. Aunque a este disco le falha el sonido thrasher de Rust In Peace o Peace Sells, sigue teniendo cierto feeling Megadeth. Algunas canciones, como The Disentegrators, She-Wolf, y FFF retoman el tipo de letras de los primeros discos. El primer single de este disco fué Trust: una balada sobre las relacciones irrecuperables que fué emitido asiduamente por la MTV y por la radio. También fué nominado al Grammy sobre la Mejór Canción de Metal. Sin embargo Nick Menza fué operado en 1998, y Jimmy DeGrasso (batería de MD.45, un proyecto paralelo de Mustaine) ocupó su lugar. Nick dice que aún no sabe por qué fué inicialmente echado de Megadeth. Al parecer, Mustaine le llamó al hospital dos días antes de que fuese a ser operado para decirle que su tiempo en Megadeth habia a acabado. Según Mustaine, su amistad con Menza se había deteriorado con el paso de los años, y su abandono del grupo fué amistoso.
En 1999 la compañía de videojuegos 3D Realms anunció que iban a usar varias canciones de Megadeth que no habían sido publicadas para su álbum promocional Duke Nukem: Music To Score By. Megadeth también grabó una versión de la canción del juego, Grabbag, compuesta originalmente por Lee Jackson.
Las influencias pop del siguiente disco, Risk (1999), fueron evidentes. Este disco tuvo muy pocas ventas y una crítica muy desfavorable, incluso del propio Mustaine. El disco significó una nueva dirección para Megadeth, y fué producido por el productor country Dann Huff. Poco después de su lanzamiento Marty Fiedman abandonó el grupo, algumentando diferencias musicales, y su lugár lo ocupó Al Pitrelli, de Savatage. Para finalizar su contrato con Capitol Records, el grupo lanzó un recopilatorio de las mejores canciones llamado Capitol Punishment: The Megadeth Years en el año 2000. El disco incluyó dos canciones nuevas, Kill The King y Dread and the Fugitive Mind, que el grupo estuvo obligado contractualmente a ceder a Capitol.
En el 2001 entraron en Sanctuary Records. Poco después lanzaron The World Needs a Hero, que obtuvo una mejor acogida. Algunos fans lo calificaron cono una vuelta del grupo a sus orígenes, mientras que otros lo recibieron como una decepción. Mustaine lo calificó como un gran regreso "del gigantesco barco al mar", intentando volver a sus orígenes. Megadeth hicieron una gira en el 2001 y también tocaron como teloneros de AC/DC en algunos conciertos por Europa. La gira terminó con algunos conciertos en Arizona, que fueron grabados en un doble disco en directo titulado Rude Awakening. En principio el disco iba a grabarse en Argentina, pero los conciertos fueron cancelados debido a los atentados a Estados Unidos del 11 de Septiembre.
El 3 de Abril del 2002 Mustaine anunció públicamente que Megadeth iba a disolverse debido a un accidente que causó daños nerviosos en su brazo izquierdo. Se le diagnosticó neuropatía radial, causada por quedarse dormido con el brazo sobre la parte trasera de una silla, lo que causó la compresión de un nervio - un devastador diagnóstico para cualquier músico. Este hecho fué recibido como el anuncio definitivo del final de una trayectoria de 20 años en el mundo de la música.
Sin embargo, Mustaine siguió una terapia física que le ayudó a recuperar su brazo y, aunque tuvo que aprender de nuevo a tocar la guitarra, consiguió seguir su carrera como músico. Tras escribir su primer disco solista y reeditar todo el repertorio del grupo, mezclado y masterizado de nuevo, consiguió la ayuda del gran batería Vinnie Colaiuta, el guitarra solista Chris Polland (que tocó en los 80 con Megadeth) y el bajista Jimmy Sloas para grabar un nuevo disco, titulado originalmente Blackmail The Universe, aunque más tarde tomó el nombre de The System Has Failed. El disco se publicó en el 2004, pero no como un trabajo de Mustaine: el sello discográfico le obligó a publicarlo como un disco de Megadeth, ya que ellos pensaban que "eran canciones de Megadeth, no de Dave Mustaine". Tal como dijo Mustaine, "el grupo resurgía lentamente de sus cenizas". Tras esto Mustaine intentó hacer un tour con todos los miembros de la era Rust In Peace, pero sólo Nick volvió finalmente como batería.
A principios de Julio del 2004 alguien filtró el nuevo disco en Internet, lo cual supuso, hablando con propiedad, una "putada" para Mustaine. Sin embargo, la fecha de salida prevista para Septiembre se mantuvo. El disco debutó en el puesto número 418 del ranking Billboard , y recibió una crítica bastante favorable, siendo considerado como el regreso de Megadeth a sus época dorada de finales de lso 80 y principios de los 90.
Paralelamente, Ellefson denunció a Mustaine y al grupo, argumentando que contractualmente a él le correspondía más dinero de los beneficios del grupo. El caso fué desestimado y Ellefson expulsado del grupo.
Poco después del lanzamiento del disco Glen Drover (de King Diamond), entró a formar parte del grupo como nuevo guitarrista, James MacDonough (de Iced Earth) como bajista y Shawn Drover (el hermano de Glen) como batería. Drover entró como batería cinco días después del primer concierto de la gira Blackmail The Universe, al parecer poruqe Menza ya no era capáz de tocar las canciones del grupo.
Esta gira, que duró desde el 2004 hasta el 2005 (con una agenda "escalonada"), supuso un verdadero regreso en plena forma del grupo, y su primera gran gira desde hacía varios años. Anteriormente Mustaine había anunciado que sería la última gira del grupo y que después de ella el grupo se disolvería; pero el Marzo del 2005 Mustaine anunció el Gigantour, la mayor gira de Magadeth hasta el momento.
El Julio del 2005 salió a la venta Greatest Hits: BackTo The Start
En el sitio web del grupo apareció una nota que lo dejaba claro: "Megadeth continuará como un grupo. Megadeth grabará un nuevo disco. Megadeth seguirá tocando."
Mustaine, durante un concierto en Argentina en el 2005, tras la primera confirmación de que el grupo no se iba a disolver, anunció que había estado trabajando con sus actuales compañeros (los hermanos Drove y MacDonough) preparando el siguiente disco. Más tarde Mustaine lo confirmó una vez más en un concierto en Puerto Rico, el 15 de Octubre del 2005 (6 días después del de Argentina): "La respuesta es Sí".
En Febrero del 2006 el bajista James MacDonough anunció en el foro de Megadeth que dejaba el grupo. En ese momento las razones no fueron expuestas, pero había rumores de que volvía a su primer grupo, Iced Earth. Luego se supo que había sido expulsado del grupo. Sin embargo, MacDonough dijo que "sólo se trataba de diferencias personales, y eso sería todo lo que diría al respecto". Mustaine dijo que permitiría Dave Ellefson volver al grupo si quería, porque quería dejar las peleas a un lado y continuar. El 12 de Febrero del 2006 el webmaster de Megadeth.com , Dave McRob, anunció que en el lugar de MacDonough entraría James Lomezo, enterrando así los rumores sobre el regreso de Ellefson. Lomezo había trabajado anteriormente con David Lee Roth, White Lion y Black Label Society.
Mustaine también dijo que le gustaría hacer un proyecto musical con James Hetfield, Lasrs Ulrich y Ellefson. Muchos fans recibieron la idea con gran entusiasmo, pero por el momento no ha habido ningún anuncio oficial.
El 21 de Marzo del 2006 fué lanzado un set de 2 DVDs titulado Arsenal of Megadeth. Mustaine supervisó todos los aspectos del proyecto, y todo el contenido fué elegido por él personalmente. El arsenal contiene entrevistas, grabaciones en directo y la mayoría de los videoclips del grupo. Debido a problemas de licencias, algunos videos no pudieron ser incluídos, pero, en general, muestra una visión exhaustiva de la trayectoria del grupo durante sus más de 20 años. Tocaron en Mayo del 2006 en el Dubai Desert Rock de los Emiratos Árabes Unidos, junto con algunos grandes grupos como Testament y 3 Doors Down. Fué su segundo concierto en Oriente Medio, tras haber tocado en Israel en el verano del 2005 y en 1994.
El 15 de Mayo del 2006 Megadeth anunció en los foros de su sitio web que habían comenzado a grabar un nuevo disco, que habían terminado prácticamente la lista de grupos del Gigantour 2 y que habían fuchado por Roadrunner Records. El disco, United Abominations, llegaría a las calles el 31 de Octubre, coincidiendo con la fiesta de Halloween. El 3 de Agosto Megadeth reveló la portada del nuevo disco, que incluiría un nuevo diseño de la mascota del grupo Vic Rattlehead. También en Agosto del 2006 Mustaine dijo a Billboard.com que el album iba a retrasarse hasta principios del 2007.
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